はじめに
本院では関節リウマチと膝関節痛に特化し、外来専門クリニックとして集約的治療を行っている。
“痛みのない生活は基本的人権“というのが私達のモットーだが、生物学的製剤をはじめとする最新の薬物治療・手術治療が進歩した現在でも、NSAIDはいまだに欠かせない薬剤である。
本稿では、NSAIDを安全に使用するために、把握しておくべきポイントについて、特にNSAID潰瘍予防策に焦点をあてて述べる。
さらに、私たちのリウマチ治療に関する私見、生物学的製剤をクリニックで安全かつ円滑に投与していくための注意点について、本院で工夫していることなどを紹介する。
リウマチ専門クリニックでのNSAID使用の変遷
NSAID潰瘍について
胃薬併用がほんとうに必要なのか？
整形外科診療所で扱う疾患は、慢性疼痛疾患が大多数なのでNSAIDの処方は他科を圧倒している。
〔遠藤徹ほか：消化器 2004；38（5）：438-444〕患者層の多くを占めている高齢者では、NSAID投与に伴って起こる無症候性の胃潰瘍の発生とそれに引き続く腸管穿孔などの合併症が大きな問題としてクローズアップされてきた。
そういった胃腸障害を予防するため、また安全性の担保のため、NSAIDに必ず胃粘膜保護剤をセットで処方することがなかば習慣化しているのが現状である。
実際には、処方する医師も全員に胃粘膜保護薬や抗潰瘍薬の予防投与が必要だと思っているわけではなく、必要性の高い患者を個別に判別する時間的余裕がないことがそういった習慣を生んでいるのだと思われる。
若年の患者やNSAID服用が短期、頓服の患者へは予防投与を行わなくても問題が起こることはごく稀であり、その証拠に医師自身がNSAIDを内服するときに同時に胃腸薬を服用することは少ないのではないだろうか。
本院でのNSAID使用法
いかに消化性潰瘍を防止するべきか
わが国で最も多く使用される内服NSAIDは、現在もロキソプロフェン（ロキソニンおよびそのジェネリック）で、いまだに圧倒的シェアをしめている。
〔Monthlyミクス 2010；増刊号：50-52〕本院でも最近はセレコックスの使用も増加しつつあるが、やはりロキソプロフェンのジェネリック製剤の使用が圧倒的に多く、そのほかの種類の内服NSAIDの必要性はあまり感じない。
次に、本院でのNSAID使用法を紹介する。
ロキソプロフェンは１日2回処方を基本とする
一律な1日3回食後処方では、痛みがないときでも必ず医師の指示通りにNSAIDを服薬しなければならないと考えてしまう患者が多く、無用な胃腸障害発生のリスクにつながりかねない。
NSAID潰瘍の最大の予防は
NASAIDを不要にすること
慢性疼痛疾患の根本的治療によりNSAIDの投与自体を不要にしてしまうことが胃粘膜保護薬・抗潰瘍薬の併用よりも重要と考えている。関節リウマチ(以下RA)でいえば、MTX、生物学的製剤の早期および十分量の投与、変形性膝関節症(以下OA)では適切な運動療法や手術がこれにあたる。RA、OAに共通するのがケナコルトなどの速効性のある関節注射である。
もちろん消化管有症候患者、慢性萎縮性胃炎などの胃潰瘍の発症リスクが高い患者にはH2ブロッカーやプロトンポンプ阻害剤、COX-2阻害剤を使用しているケースはあるが、むしろそういったケースには1日も早くNSAIDが不要となるような原疾患治療を優先させるのが当然の理といえよう。
“痛くなければ飲まない。”という原則を徹底させる
医療スタッフ側が、“痛みがあれば遠慮なく飲んでよいが、痛みがなければ服用しない。または効果がなければ服用しない”という基本原則の説明を徹底して行う必要がある。
NSAIDの効果発現と効果切れを患者に体で自覚してもらいながら、on-demandの服薬スタイルを身につけさせている。そのために、速効性と短時間持続性を兼ね備えたロキソプロフェンが使い易い理由である。
〔鶴岡正吉ほか：薬理と治療 2007；35(11)：1101-1105 〕ピロリ菌検査および除菌の啓蒙
NSAID服用中に胃腸障害の症状を訴える患者には、抗潰瘍剤などの併用だけでなく、ピロリ菌検査と陽性であれば除菌を行うよう指導している。
これは、わが国のようなピロリ菌陽性率の高い胃癌多発国では、消化器専門医のみならずプライマリーケアに携わる前線医師(つまりは整形外科医や内科医ほぼ全員)の責務だと考えている。
本院では患者に対し“血液検査で簡単に診断できますよ。ピロリ菌がいると胃癌にもなりやすいですよ。”説明すると大半の患者が検査、除菌治療を希望する。内視鏡検査は毎年受けているのに、ピロリ菌の有無は知らされていないといったケースが散見され、まだまだ医師側の啓発努力が足りないと言わざるを得ない。
COX-２阻害剤は
従来のNSAIDに優るのか
胃腸障害の少なさという点で、従来のNSAIDよりもCOX-2阻害剤が、優れていることは事実である。また、セレブレックスは長時間作用性のため1日2回投与で効果が持続し、患者の利便性が高いとされている。
ただし、ここで留意すべきことは、一般に長時間作用型薬剤(徐放製剤)は、効果発現に要する時間も長いということである。添付文書による血中濃度動態がそのまま臨床評価に直結するかは不明だが、患者側からロキソプロフェンのほうがよく効くといった声を聞くことが多いのが私の経験である。
また、長時間作用は長所にも短所にもなりうる。短時間作用性のロキソプロフェンに対して、患者や臨床家は“切れがよい“という印象を持つことが多いが、これはむしろ利点として認識されることのほうが圧倒的に多いだろう。こういった点から、私はCOX-2阻害剤の費用対効果についてもまだ見当の余地があると考えている。
事実、私が処方する場合、90％以上はロキソプロフェンが選択され、COX-2阻害剤は明らかな消化性潰瘍の既往など、例外的なケースに限定している。
COX-2阻害剤の消化管障害発生率の低さを過信することについて警告する報告もある。
〔川合眞一：リウマチ科 2010；43(2)：205-209〕“痛くなければ飲まないで下さい。” “胃腸がおかしかったら服用をやめて下さい。”という説明を必ず一言付け加えることのほうが、単にCOX-2阻害剤を選択して安心していることよりもより重要かもしれない。
関節リウマチ治療における
NSAIDの位置づけの変化 “NSAIDフリー寛解”
1990年代のMTXの導入、2000年代の生物学的製剤の登場により、RA治療は治らない病気から治る病気へと画期的な変化をとげている。
特に、他のDMARDsを圧倒する抗リウマチ作用を持つMTXの導入以前は、副腎皮質ホルモン（以下ステロイド）やNSAIDを連日、数年以上に渡り、投与することが日常診療上当たり前のことであった。完全な除痛が困難だったリウマチ患者にとって、NSAIDが不要になることはないのが常識だったのである。
現在のRA治療では、第一に低疾患活動性の達成、次に臨床的寛解、最終的にドラッグフリー寛解が現実的な目標になっている。
これらの目標を達成する過程で、まず最初のステップが、「NSAIDがいらなくなること」または「毎日ではなく屯服になること」だといえるだろう。
この最初のステップを達成することで、患者は眼に見えて病状が改善していることを実感できる。本院でも大多数の患者が早期に“NSAIDフリー寛解“（注 いわゆる正式な寛解基準は意味しない）を達成している。
生物学的製剤のスムーズな導入と合併症予防対策
私達がおこなっていること
初診時に「必ず痛みはとります」
と約束してあげること。
関節リウマチと診断された患者さんは、以前からの不治の病というイメージがまだまだ強いため必要以上に悲観的になっている。さらに医師による細々とした合併症などの事務的な説明がことさらに不安を増してしまうというパターンが多い。
患者が必要としているのは、専門医の豊富な経験に裏付けされた自信に満ちた態度と、ポジティブな言葉である。
患者は「治ります」という医師についていく。
実際にすべての患者の寛解を実現できるわけではないことがわかっていても、痛みを早期に軽減すれば、後に「先生治らないじゃないですか」などとクレームをつける患者は皆無である。
痛みをすぐにとること
ステロイド関節注の工夫
早晩MTXと生物学的製剤が効いてくるとはいえ、その効果を待つ間の患者の苦痛、不安ははかりしれない。
そういったときこそ、速効性のあるステロイドが必要なのである。
もちろん内服で処方してもよいのだが、問題は医師だけでなく患者側も必要以上にステロイド剤に対して強いネガティブイメージを持っていることである。処方しても実際には内服しないケースはたびたびみられる。
私達は、強い腫脹のある関節には直接ステロイドを注入したほうが、全身への副作用が少なく総投与量も少量にすむため内服よりも多用している。
薬剤としてはトリアムシノロンアセトニド(＝関節注用ケナコルトA 以下ケナコルトと省略)が、速効性・安全性・持続性の面で他のステロイドを凌駕しているというのが我々の実感である。
特に多用するのは、膝、足関節、肩関節などである。両側の手指・手関節など多くの関節が腫脹している場合には、いちいちすべての小関節に関節注射をしているわけにはいかない。小関節への注射は強い痛みをともなうため、患者には逆にトラウマにもなりかねない。
これら多数関節腫脹時には、かつてはケナコルトの筋肉注射であった。しかし、皮下脂肪萎縮による皮膚陥没という副作用が高率に発生することが問題なため、本院では筋注は現在全く行っていない。
筋注にかわるケナコルトの全身的投与法として、現在では肩関節滑液包に注入する方法(ケナコルトA 40mg-80mg)を行っている。これまで、1,000例以上の患者におこなっているが重篤な副作用はなく大変有用な手技だと考えている。
この手技を導入して以後、プレドニンの内服患者は激減している。
治療途上の小目標をつくる
具体的には、「痛みどめ（NSAID）がいらなくなること。」がまず第一の小目標になる。次に内服プレドニンの減量・中止になる。適切な関節注射の併用とMTXの十分量の投与で大多数の患者で容易に達成できるだろう。
早期治療について
2010年にACR、EULAR共同で改定された関節リウマチ診断基準（または分類基準）は非常に優れたものだというのが私達の実感である。
たとえば、「膝関節１か所だけにくるリウマチも実は多い。膝関節の重要性は他の関節よりはるかに高いため、たとえ1-2ヵ所でも早期治療が不可欠」というような私達のこれまでの主張が追認された形で、今回の改訂は喜びをもって受けとめている。
この改訂基準で述べられた、滑膜炎(synovitis)という大前提についても述べたい。
滑膜炎=滑膜炎の初期症状は関節液または腱鞘滑液の貯留である。たとえば痛風や半月板損傷など明らかな他疾患による関節水腫を除外できれば、単なる膝の水だけで滑膜炎の定義に相当すると考えるべきであろう。
ここで滑膜炎の定義を“滑膜自体のあきらかな増殖”とすると、そこまで病態が進行していては治療開始が遅すぎるのである。
炎症機転が進行し、関節腫脹や骨・軟骨・靱帯の劣化が完成したリウマチでは、除痛のためはるかに長い期間と薬剤の投与量を要することは誰しも実感するところであろう。
まず、腫脹関節または肩関節滑液包（subacromial bursa＝SAB）へのケナコルト注射で即時に痛みをとることで患者が治療に対して前向きになる。
続いて、早期にMTXを十分量投与することで痛みのない状態を維持する。わが国でのMTXの承認用量は8mgまでであった(2011/3に添付文書の承認容量16mgまで改定された)が、本院では8mgを超えて増量する患者が大半であった。
（12-30mg/ｗ）。生物学的製剤はリウマチ患者の約60％に導入しており、多くの患者が十分量のMTXを併用することで健康な人と変わらないレベルにまで改善している。
現在、わが国では5種類の生物学的製剤が使用可能であり、それぞれに特徴をもった優れた薬剤である。患者に選択させるというのもひとつの手段だが、それぞれの患者の特性や事情に合わせてベストと思われるものを提示してあげるのが専門医としての責務であろう。そこで大きなポイントになってくるのがコストと安全性である。
標準投与量のひと月あたり薬価は同等とされるが、実は諸外国と比較して微妙な薬価差が存在する。
〔富山県 松野整形外科リウマチクリニック 松野先生の論文引用 コスト比較〕ここでいうコストとは同レベルの臨床効果を得るために必要な投与量とコストの関係、つまりコストパフォーマンスという意味合いである。
たとえば、エタネルセプト(エンブレル)の場合、本院では多くの経験から十分量のMTXを併用することにより、多数が25mg週1回の投与で寛解または低疾患活動性を維持できることがわかっている。なかには10日に1回投与、2週間に1回投与で良好な患者も多い。
この事実が、導入時のコストについての患者さんへの説明がやや楽になるという利点になっている。
“コストパフォーマンスに優れた生物学的製剤を使用する時代に入った“と私達は考えている。
合併症・副作用対策
現在まで、約1,000例の生物学的製剤使用経験の蓄積により、本院独自の感染症等予防ガイドラインを作成している。ここでは紙面の都合上詳細は割愛するが、手術時の薬剤休止期間、推奨するワクチンガイドラインなども含んでいる。
一例として、呼吸器基礎疾患を有する患者へのパルスオキシメーターの貸し出し、自己測定や肺炎球菌ワクチンおよびインフルエンザワクチンの全員接種。などがある。
ST合剤も原則として生物学的製剤投与患者全例に予防投与している。
〔産業医大 斉藤先生の文献〕またほかに推奨するワクチンとしては、帯状疱疹ワクチン(生ワクチンなのでMTXの段階で接種)やDPTワクチン(成人の百日咳多発が根拠)があげられる。
合併症・感染症の進行を未然に防ぐため、患者が気軽に相談できるような電話再診システムやメールによる相談も積極的に取り入れている。引っ切り無しに電話がかかってくることを危惧されるかもしれないが、患者指導・説明を、十分に時間をかけて行うことで、そのような問題は生じていない。
ここでは、医師による説明よりも細やかな患者さんへの配慮のできる(とくに患者も看護師も女性が多いため話やすい。)経験豊かなナースによる指導がもっとも大きな要素である。
ポイントは、医師の診察室とは別にスペースをとり、腰をおちつけて対面で家族全員にゆっくり説明すること。
風邪をひいたときどうすればよいか、など、詳細にわたり具体的に説明することである。
もちろん医師からの説明とのダブルチェックになり、医療側には時間的労力を要るのだが、患者はいかにも多忙そうで疲れた様子の医師の前では遠慮して聞きたいことも聞けないことが多く、看護師による説明の方が大きな安心感をあたえることが多いのが実情である。
変形性膝関節症（OA）治療 私たちの考え
RAがMTXと生物学的製剤の併用でほぼ痛みフリーな状態に持ち込むことが容易になったのに対し、OAにおいてはいまだ根本的な治療といえるような薬剤や軟骨再生・軟骨移植技術が確立されてはいない。
いまだにNSAIDをある程度長期間服用する必要のある患者はRAよりも多いと思われる。
OAの症状として、レントゲン上高度に進行していても痛みの強い時期(我々は炎症期と呼んでおり、MRI上関節液貯留と骨髄浮腫が強いことがその特徴である)と痛みが比較的弱い時期(安定期)を繰り返しながら進行していくのが通常のパターンである。OA炎症期に関節内で起こっている炎症メカニズムは、実はRAのそれとなんらかわることがないことがわかっている。
〔国立病院機構相模原病院 福井尚志 先生の文献：医学のあゆみ Vol.211 No.4 2004/10/23 OAにおけるサイトカイン－炎症性サイトカインの意義〕強弱・持続期間の違いがあるだけであり、軟骨の変性・融解を起こし、最終的には手術を要するような変形をきたすという結果は患者にとっては同じことなのである。OAの炎症はRAにくらべて緩徐なのが特徴で、24時間、365日痛みが持続しているわけではない。よって前述のon-demandのNSAIDの使用が可能である。
現在、進行してしまったOA、特に内反膝に対しては、完全な除痛を達成できる保存的治療は皆無といってよい。除痛効果において、いまだ人工関節手術にまさるものはない。その人工関節手術もMIS(最小侵襲手術手技)が普及したとはいえ侵襲の大きな手術であるとういう事実にかわりはなく大多数の患者は手術に消極的である。
本院では、まず運動、食事・生活習慣のチェックと指導を医師と理学療法士が中心となって行う。私達はOAや近年増加している骨壊死は“膝に来るメタボだ”と患者に説明しており、生活習慣指導は脂質異常症などの内科的指導と同様の内容になることが多い。
理学療法士による正しい運動療法の指導や適切な関節装具（サポーター）や靴の選定のアドバイスをマンツーマンでおこない、これらが大きな効果をあげることも多い。
大腿四頭筋を中心とする運動療法や筋力強化療法は、退屈で長続きしないために定期的に後押しする人が必要なのである。
また、更に膝に水がたまっている場合には、ヒアルロン酸注入は効果が薄いためやはりRA同様ケナコルトの関節注をおこなうことが多い。なお膝関節注射の最も重大な合併症である感染性関節炎を防止するため、細心の注意をはらっている。最大の予防は関節注射自体の回数を極力減らすことだと考えている。
私達が通常5回で1クールとされるヒアルロン酸関節注射に消極的な理由はそこにある。整形外科医にとっては何でもないかもしれないが患者にとって、膝関節に注射されるということは、たいへんな苦痛と恐怖を伴う侵襲的行為なのである。
したがって、最低限の注射回数で最大の効果を得られるように投与量も調節している。
(ケナコルト20-25mgが中心)
膝関節OAにケナコルトを使用する場合、間隔は3ヶ月以上、年に2-3回までを目安にし、滅菌手袋と厳密な滅菌手技を厳守している。また、注射手技は一般に頻用される傍膝蓋刺入ではなく、膝関節内視鏡と同様、通常90度屈曲位での前外側アプローチにより行う。
最近では膝関節MRIを撮影することによって、膝関節骨壊死症の合併のないこと、および確実に関節液が貯留していることの２点を確認したうえでケナコルトの関節注を施行している。
これによってさらに膝関節注射の安全性を高めることが可能である。
まとめ
以上、われわれの経験に基づく私見を述べさせていただいた。日夜リウマチ・OA診療に当たる先生方の一助となれば幸いである。疑問点などあればメールで遠慮なくおよせいただきたい。
（jseikei1@gmail.com）
文献まとめ
遠藤徹ほか：消化器 2004；38（5）：438-444 Monthlyミクス 2010；増刊号：50-52 鶴岡正吉ほか：薬理と治療 2007；35(11)：1101-1105 川合眞一：リウマチ科 2010；43(2)：205-209 松野博明：リウマチ科 2008；39（6）：548-554 K.Saito et al. ：Rheumatology 2004；43：479-485 福井尚志：医学のあゆみ 2004；211（4）：303-306 OAにおけるサイトカイン－炎症性サイトカインの意義